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세계적인 헬스케어 기업 머크(Merck & Co. Inc.)의 한국법인인 한국 MSD(대표 현동욱)가 DPP-4 억제제 자누비아®(성분명: 시타글립틴)의 심혈관계 안전성에 대한 2건의 연구 결과를 발표했다.
발표된 연구 결과들은 죽상경화성 혈관질환이 있는 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 자누비아의 심혈관계 안전성을 평가한TECOS(Trial Evaluation Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) 연구에 대한 하위 분석 연구 결과와 국내 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 메트포르민과DPP-4 억제제를 제외한 경구용 혈당강하제의 병용 투여 대비 자누비아가 포함된 경구용 혈당 강하제 병용 투여의 심혈관계 안전성을 평가한 후향적 코호트 연구 결과이다.
DPP-4 억제제의 심혈관계 안전성 관련으로는 최근 미국 식품의약국(FDA)이 일부 DPP-4 억제제의 제품 설명서에 심부전 위험에 대한 주의 사항을 추가한 바 있다.ii 이러한 가운데 자누비아는 이번 연구 결과들에서 대조군 대비 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않은 것으로 나타났다.
TECOS 하위 분석 결과 - 자누비아, 심부전 병력 여부 등 21개 항목 기준 하위 그룹 별 분석에서도 위약 투여 대비 심부전으로 인한 입원 위험 높이지 않아
TECOS 연구에 대한 하위 분석 연구에서는, TECOS 연구 전체 대상자(14,671명) 및 연령, 성별, 당뇨병 유병 기간, 심부전 병력 유무 등 총 21개의 기준에 대한 하위 그룹에서 위약 투여 대비 자누비아 투여 시의 심부전으로 인한 입원 위험을 평가했다.
최근 일부 DPP-4 억제제의 투여가 심부전으로 인한 입원 위험을 높이는 것으로 나타났으며, 관련 연구 결과와 해당 결과가 임상에서 갖는 의의에 대해 의구심이 제기된 바 있다. TECOS 연구 결과의 하위분석인 이번 연구 결과에서는 자누비아 투여가 TECOS연구에 참여한 제 2형 당뇨병 환자 전체 대상 군에서뿐만 아니라 심부전으로 인한 입원 위험이 높은 하위 그룹 환자들에서도 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않는다는 점이 입증됐다.
2016년 4월 ‘The Journal of the American Medical Association(JAMA) Cardiology’ 온라인을 통해 발표된 이번 연구 결과, 하위 그룹 별로 심부전으로 인한 입원율이 다르게 나타났지만 자누비아 투여가 심부전으로 인한 입원 위험에 미치는 영향에 있어서는 이질성이 관찰되지 않았다(p>0.10 for all interactions). 또한 전체 대상자 군에서 심부전으로 인한 입원 또는 모든 원인으로 인한 사망의 발생 비율에 대한 복합 변수에 대해서도 자누비아 투여와 위약 투여 간에 유의미한 차이를 보이지 않았다(p=0.93).
앞서 지난해 7월 ‘The New England Journal of Medicine’을 통해 발표된 TECOS 연구 결과, 제 2형 당뇨병 표준 치료 시 심부전으로 인해 입원한 환자의 비율은 자누비아 투여군(n=7,332)과 위약 투여군(n=7,339)에서 각각 3.1%(n=228), 3.1%(n=229)로 제2형 당뇨병 표준 치료에서 자누비아 투여가 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않는 것으로 나타난 바 있다(HR=1.00; 95% CI, 0.83-1.20; p=0.98 [adjusted for region and prior heart failure at baseline]).
국내 제 2형 당뇨병 환자 대상 후향적 코호트 연구 - 자누비아, 메트포르민 투여 대비 심부전 입원 포함 심혈관계 사건 발생 위험 높이지 않아
자누비아의 심혈관계 안전성 평가와 관련하여 최근 한국인 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 후향적 코호트 연구 결과가 발표됐다. 국내 주요 3차 병원 한 곳에서 6개월 이상 자누비아 또는 메트포르민을 처방 받은 제 2형 당뇨병 환자 4,860명의 전자 의무 기록 데이터를 토대로 실시된 연구 결과, 자누비아 투여는 메트포르민 투여 대비 심부전, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 관상동맥 혈관재생술 실시를 포함한 심혈관계 사건 발생의 위험을 높이지 않는 것으로 나타났다.
1:2의 비율의 성향 점수(Propensity Score, PS) 매칭을 통해 자누비아 투여군과 메트포르민 투여군 각각 1,620명과 3,240명의 환자에 대해 분석한 이번 연구 결과, 심혈관 사망, 심근경색, 허혈성 뇌졸중을 포함한 1차 복합 평가 변수에 대한 자누비아 투여군의 위험도(PS-matched HR)는 메트포르민 투여군 대비 0.831 (95% CI, 0.536-1.289; p=0.408)로 나타났다.
또한 2차 평가 변수로 포함된 심부전으로 인한 입원 발생에 대한 자누비아 투여군의 위험도(PS-matched HR)는 메트포르민 투여군 대비 0.762 (95% CI, 0.389-1.495; p=0.430)로 두 군 간 유의미한 차이를 보이지 않았다. 기존에 심혈관계 질환 또는 심혈관계 위험 인자를 가진 고위험군 환자들만을 대상으로 한 하위 분석 결과에서도 심부전으로 인한 입원 발생률은 두 군 간에 유의미한 차이가 없었으며, 이에 대한 메트포르민 투여군(n=1,055) 대비 자누비아 투여군(n=517)의 위험도(PS-matched HR)는 0.673 (95% CI, 0.283-1.602; p=0.370)으로 나타났다. 이번 연구 결과는 지난 3월 국제 학술 저널인 ‘Therapeutics and Clinical Risk Management’에 게재됐다.
한국MSD 마케팅부 박도희 본부장은 “최근 일부 DPP-4 억제제 관련으로 심부전 안전성에 대한 이슈가 제기된 가운데 이번 연구 결과들은 국내 의료진과 환자들에게 심부전으로 인한 입원에 대한 자누비아의 안전성을 재 확인할 수 있는 기회를 제공했다는 점에서 의미가 크다”며, “앞으로도 의료진과 환자들이 심부전을 비롯한 심혈관계 안전성에 대한 우려 없이 자누비아를 통해 제 2형 당뇨병을 효과적으로 관리할 수 있도록 관련 정보를 제공하는 데 최선을 다하겠다”고 말했다.
자누비아는 미국식품의약국, 유럽의약품청, 식품의약품안전처로부터 최초로 승인 받은 DPP-4 억제제이다. DPP-4 억제제 중 전 세계에서 가장 많이 처방되는 치료제로 2006년 미국에서 승인된 이후 전 세계 127개국 이상에서 처방이 가능하며, 복합제인 자누메트와 함께 전 세계적으로 8천 3백만 건 이상이 처방됐다. 또한 DPP-4 억제제 시타글립틴 단일제 자누비아, 시타글립틴과 메트포르민 복합제 자누메트, 그리고 시타글립틴과 서방형 메트포르민 복합제 자누메트엑스알, 세 제품으로 구성된 자누비아 패밀리는 2015년 한 해 동안 국내에서1,185억원의 매출(IMS 원외 처방액 자료 기준)을 달성했다.
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